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Des maladies rares : les encéphalopathies spongiformes transmissibles à l'homme

L’existence d’encéphalopathies spongiformes transmissibles à l’homme a été révélée au début des années 1920 quand deux neurologistes allemands, Creutzfeldt et Jakob, ont décrit pour la première fois le syndrome qui porte leur nom. Toutefois, cette affection est longtemps demeurée une curiosité clinique.
Ce sont Carleton Gajdusek et Vincent Zigas qui ont décrit dans les années 1950, en Nouvelle-Guinée, une maladie caractérisée par des troubles de la coordination, des tremblements et une démence : le kuru. William Hadlow a établi un rapprochement entre cette maladie humaine et la tremblante du mouton, décrite dès 1936 par Jean Cuillé et Paul-Louis Chelle. Le rapprochement de ces deux infections a permis d’orienter les recherches de l’équipe de Gajdusek sur l’étiologie du kuru. En 1965, après plus d’un an d’incubation, Gajdusek reproduit la maladie chez des chimpanzés inoculés par voie intra-cérébrale avec un broyat de cerveau d’un malade atteint du kuru. En 1968, c’est encore l’équipe de Gajdusek qui réussit à transmettre la maladie de Creutzfeldt-Jakob aux chimpanzés. C’est ainsi qu’est né le concept de maladies infectieuses provoquées par des « virus lents », ainsi dénommés en raison de la longue période d’incubation. Il aura fallu plus de quinze ans à l’équipe de Gajdusek, qui a mené une recherche de détective allant de l’anthropologie de terrain dans les collines de Nouvelle-Guinée aux laboratoires de neurologie expérimentale de la banlieue de Washington, pour conclure à l’origine « virale » de cette affection.
Ces travaux de pionnier sur la transmissibilité à l’animal du kuru et de la maladie de Creutzfeldt-Jakob allaient ouvrir la voie à l’étude des encéphalopathies spongiformes transmissibles.

Le prion : agent de la tremblante
En 1982, Stanley Prusiner obtient la purification de l’agent de la tremblante, qu’il appelle prion et qu’il assimile à une protéine (PrP). Après séquençage et obtention d’ADN complémentaire, Prusiner démontre, à la surprise générale, que l’information génétique qui code pour la protéine existe dans un gène humain situé sur le chromosome 20. Par convention, on appelle PrPc la protéine présente dans les cellules normales, et PrPSc l’isoforme qui s’accumule dans le système nerveux central de tous les organismes atteints d’EST. Il s’agit d’une protéine de 235 acides aminés. Il n’y a aucune différence dans la séquence primaire des acides aminés entre les protéines PrPc et PrPSc. La seule différence entre les deux protéines semble résider dans une modification de la conformation spatiale de la molécule.
Les souris qui ont subi une ablation du gène PrP se sont avérées résistantes à l’infection par les prions. Les souris qui ont subi l’ablation du gène PrP et chez qui un gène PrP contenant certaines mutations a été inséré par transgénèse ont développé un syndrome neurologique de type tremblante et ont généré l’agent infectieux dans leur cerveau. Ces remarquables travaux de transgénèse et la description structurale de la PrP ont valu en 1997 le prix Nobel de médecine à Prusiner.
Deux maladies ont particulièrement attiré l’attention des chercheurs et du grand public ces dernières années. Il s’agit de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), ou « maladie de la vache folle ».